Autyzm a wrodzone wady metabolizmu

Wrodzone wady metabolizmu to grupa około 2 tys. genetycznie uwarunkowanych defektów zlokalizowanych w różnych szlakach metabolicznych. Mogą ujawnić się u osób w każdym wieku, ale najczęściej objawy obserwuje się już na wczesnych etapach życia. Złożoność obrazu klinicznego chorób metabolicznych sprawia, że nie istnieją objawy patognomoniczne (czyli takie, których znalezienie wystarcza do rozpoznania choroby) ani objawy, których obecność pozwoliłaby jednoznacznie te wady wykluczyć. Ponadto przebieg tej samej choroby może być odmienny u różnych osób (nawet jeśli są członkami tej samej rodziny). 
Prawidłowa diagnostyka wymaga więc wiedzy z różnych dziedzin medycyny oraz dużego doświadczenia klinicznego. Wszystkie wymienione czynniki sprawiają, że hasło „wady metaboliczne” bywa źródłem strachu i niepewności. Niestety, staje się także polem do rozmaitych nadużyć wynikających z niewiedzy i strachu wśród zdezorientowanych rodziców i opiekunów. Nie istnieją żadne gotowe pakiety badań metabolicznych dedykowane osobom ze spektrum autyzmu. Każdorazowo celowość ich wykonania oraz interpretacja wyników powinny być dokonane przez lekarza specjalistę, ponieważ pomyłka w ocenie stanu zdrowia, a co gorsza zaleceniach (np. bardzo restrykcyjna dieta), może okazać się niebezpieczna.

Co to są wady metabolizmu?

Metabolizm to (w dużym uproszczeniu) różne reakcje i procesy nieustannie zachodzące w naszym organizmie, które prowadzą do pozyskania energii i składników odżywczych z dostarczanego pożywienia. Przemiany metaboliczne zachodzą na poziomie komórkowym. Nie są pojedynczymi reakcjami, lecz całym szeregiem następujących po sobie procesów zorganizowanych w szlaki metaboliczne. W takich szlakach produkty jednej reakcji (nazywane metabolitami) są używane jako substraty do kolejnej reakcji. Podłożem wad metabolizmu jest zaburzenie konkretnego szlaku metabolicznego. Może ono skutkować zatruciem gromadzącymi się w nadmiernych ilościach toksycznymi metabolitami (tzw. zespół intoksykacji) albo brakiem możliwości wytworzenia określonego produktu niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Przyczyną wad metabolizmu są mutacje różnych genów. 

Diagnostyka

Każdy lekarz (również pracujący w podstawowej opiece zdrowotnej) może, a nawet powinien w przypadku podejrzenia wrodzonej wady metabolizmu skierować pacjenta na diagnostykę metaboliczną. Właściwe ukierunkowanie diagnostyki najlepiej jednak pozostawić do decyzji specjalisty pediatrii metabolicznej, który na podstawie szczegółowo zebranego wywiadu oraz przeprowadzonego badania ustali wskazania i kolejność niezbędnych testów w zależności od podejrzewanego defektu metabolicznego. Przy wysokim prawdopodobieństwie określonej mutacji genetycznej w pierwszej kolejności zostaną wykonane testy DNA. Ich pozytywny wynik umożliwia postawienie diagnozy. Innym typem zlecanych badań są badania biochemiczne pozwalające wykryć obecność gromadzonego w nadmiarze metabolitu w płynach ustrojowych. Najczęściej w celu wykonania wstępnych badań w kierunku wrodzonych wad metabolizmu pobierana jest tzw. sucha kropla krwi, próbka surowicy oraz mocz. Materiał ten musi zostać przesłany do laboratorium najszybciej jak to możliwe, z uwagi na jego niewielką trwałość. 
Warto zaznaczyć, że większość wrodzonych wad metabolicznych ujawnia się na wczesnych etapach życia. Postępujące objawy (jak m.in. niechęć do jedzenia, ulewanie, zaburzenia napięcia mięśniowego, apatia lub nadmierna pobudliwość) pojawiają się już w pierwszych dniach życia dziecka. Szybka diagnostyka umożliwia rozpoczęcie właściwego leczenia i zapobiega nieodwracalnemu uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego. Diagnoza w późniejszym wieku jest utrudniona z uwagi na niejednorodny obraz kliniczny. Rokowanie zaś zależy od momentu postawienia trafnego rozpoznania. W Polsce u wszystkich noworodków prowadzone są badania przesiewowe pod kątem fenyloketonurii – jednej z najczęstszych wrodzonych chorób metabolicznych. Ponadto noworodki z grup ryzyka (występowanie choroby metabolicznej w rodzinie, dzieci prezentujące niepokojące objawy kliniczne lub biochemiczne) są obejmowane tzw. skriningiem selektywnym, czyli poszerzoną diagnostyką w kierunku wybranych wrodzonych chorób metabolicznych.

Leczenie

Leczenie różni się w zależności od rozpoznania. Najczęściej konieczna jest dieta eliminacyjna, czyli taka, która ograniczy lub całkowicie wyłączy podaż niemetabolizowanych przez organizm składników. Jeśli doszło do zatrucia nagromadzonymi metabolitami konieczne może być zastosowanie leków, które zwiążą nierozłożone substancje i umożliwią detoksykację organizmu. Jeżeli natomiast danego metabolitu brakuje, należy uzupełnić jego niedobory. Inne możliwości leczenia to m.in. niedopuszczanie do produkcji szkodliwych metabolitów przez zahamowanie szlaków metabolicznych na określonym poziomie, podaż odpowiedniej ilości witamin katalizujących konkretne reakcje biochemiczne czy blokowanie określonych receptorów. Wiele nowoczesnych metod leczenia jest obecnie na etapie badań klinicznych.

Kiedy podejrzewać chorobę metaboliczną u osoby ze spektrum autyzmu?

Choroby metaboliczne występują u osób ze spektrum autyzmu z podobną częstotliwością co w populacji ogólnej. Są zatem stosunkowo rzadkie i na ogół manifestują się na wczesnych etapach życia. Większość chorób metabolicznych współwystępuje z dodatkowymi objawami klinicznymi, jak np. nieprawidłowe napięcie mięśniowe czy opóźnienie rozwoju psychoruchowego (Tabela 1). 
Manifestacja kliniczna wybranych chorób metabolicznych może z kolei przypominać objawy obserwowane u osób ze spektrum autyzmu. W literaturze naukowej pojawia się termin „fenotyp autystyczny”. Określane są nim zachowania zbliżone do tych obserwowanych u osób z autyzmem (np. przywiązanie do rutyny, trudności z komunikacją oraz ze zrozumieniem sytuacji społecznych), jednak niespełniające kryteriów diagnostycznych całościowych zaburzeń rozwoju. Taki fenotyp prezentuje np. 5% pacjentów z nieprawidłowo leczoną fenyloketonurią. Pozostałe przykłady chorób przedstawiono w Tabeli 2.

W pewnych sytuacjach pogłębiona diagnostyka w kierunku chorób metabolicznych może być szczególnie uzasadniona. Wspomniany już dodatni wywiad rodzinny, czyli choroba metaboliczna zdiagnozowana u członków rodziny jest wskazaniem do wykonania szeregu badań dodatkowych w pierwszych dniach życia. Dla wielu opiekunów alarmujące mogą być obserwowane w okresie noworodkowym trudności z karmieniem, jak m.in. osłabiony odruch ssania, ulewanie, wymioty, bezdechy czy niechęć do jedzenia. U nieco starszych dzieci należy przyjrzeć się niepokojącym objawom po posiłku (szczególnie wysokobiałkowym), do których należy m.in. zmęczenie, osłabienie, a nawet gorączka. Kolejny objaw wymagający wzmożonej czujności to gwałtowny regres w rozwoju psychoruchowym. Utrata wcześniej nabytych umiejętności to często pierwszy uchwytny objaw chorób metabolicznych pojawiających się u kilkuletnich dzieci. Na diagnostykę metaboliczną mogą zostać skierowane dzieci z chorobami neurologicznymi o niejasnej przyczynie – m.in. z padaczką, obserwowanymi epizodami „wyłączenia” świadomości, narastającą apatią lub nadmierną pobudliwością oraz zaburzeniami rytmu okołodobowego. Niepokojące bywają pewne cechy dysmorficzne, czyli widoczne zmiany w budowie twarzy i/lub ciała dziecka w połączeniu z innymi niepokojącymi objawami. Wysoce charakterystycznym objawem zaburzeń metabolicznych jest dziwny zapach, np. syropu klonowego w chorobie syropu klonowego, specyficzny zapach spoconych stóp w acydurii izowalerianowej lub rybi zapach w trimetyloaminurii. Pogłębiona diagnostyka może zatem okazać się szczególnie uzasadniona w przypadku niżej funkcjonujących dzieci z autyzmem i dodatkowymi zaburzeniami współwystępującymi.
Zaburzenia metaboliczne to zróżnicowana grupa chorób należących do tzw. chorób rzadkich, czyli występujących w populacji z częstością poniżej 5 na 10 000 urodzeń. Dotyczą one niewielkiej liczby pacjentów ze spektrum autyzmu. Ich manifestacja kliniczna jest różna – mogą przejawiać się jako przewlekłe lub ostre stany psychiczne. Możliwości diagnostyczne są duże, ale sama diagnostyka nadal trudna, wymagająca dobrania ukierunkowanych, wysokospecjalistycznych badań, a następnie ich poprawnej interpretacji. Z tego powodu zamiast diagnozowania na własną rękę na konsultację warto udać się do specjalisty w Poradni Chorób Metabolicznych. 

Bibliografia

1. ACMG Practice Guidelines, Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions.
2. Cheng N., Rho J.M., Masino S.A., Metabolic Dysfunction Underlying Autism Spectrum Disorder and Potential Treatment Approaches. Front. Mol. Neurosci. 2017; 10: 34. 
3. Kawalec W., Grenda R., Ziółkowska H. (red.), Pediatria, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015.
4. Simons A. et al., Can psychiatric childhood disorders be due to inborn errors of metabolism? Eur. Child. Adolesc. Psychiatry 2017; 26: 143–154.
5. Szczałuba K, Diagnostyka genetycznych przyczyn chorób spektrum autystycznego z perspektywy lekarza specjalisty genetyki klinicznej, Psychiatr. Pol. 2014; 48(4): 677–688.